Centre de Référence Maladies Rares

U1035 INSERM

Biothérapie des Maladies Génétiques Inflammatoires et Cancers (BMGIC)

FR : Biologie Fondamentale Appliquée à la Médecine

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Équipe Immuno-Dermatologie
Projet 3.1

Vitiligo et troubles pigmentaires associés à l'inflammation

mots clés: vitiligo, pigmentation, inflammation

Description :

Physiopathologie du Vitiligo
L’équipe Immuno-Dermatologie a pour objectif de mieux comprendre la physiopathologie du vitiligo et des troubles pigmentaires associés à l’inflammation, en s’appuyant sur l’étroite collaboration avec le département de dermatologie (Centre de Référence National des Maladies Rares de la Peau) et les programmes de recherche clinique appliqués à la maladie.
Le vitiligo est la maladie dépigmentante la plus fréquente, avec à ce jour l’absence de traitement réellement efficace et un impact social majeur pour les patients qui en sont atteints. L’origine de cette pathologie complexe reste encore imprécise, associant une prédisposition génétique et des facteurs environnementaux. Néanmoins, la perte des mélanocytes, cellules à l’origine de la pigmentation, est l’élément caractéristique du vitiligo. Parmi les hypothèses physiopathologiques émises pour expliquer cette perte des mélanocytes, celle d’une réponse exagérée du système immunitaire associée à des anomalies intrinsèques des mélanocytes avec notamment la production locale accrue de radicaux oxygénés (ROS).
Notre projet s’appuie sur des découvertes récentes réalisées dans le domaine de la surveillance immunitaire cutanée. De nombreuses cellules immunitaires sont présentes dans la peau de sujets sains, telles que les cellules dendritiques, et représentent une véritable interface entre l’environnement et l’épithélium cutané. La récente caractérisation des lymphocytes T de type résident-mémoire (TRM) présents au niveau de la peau de tout individu a montré que ces lymphocytes TRM expriment à leur surface des marqueurs comme le CD69 ou le CD103, et ont une grande capacité de prolifération et de production locale de cytokines inflammatoires après stimulation cutanée. Notre projet vise à caractériser le rôle des lymphocytes T et particulièrement les TRM dans la perte des mélanocytes observée dans le vitiligo au travers d’études de recherche fondamentale et clinique. Nous caractérisons particulièrement le phénotype ainsi que la fonction de ces cellules. Nous avons par exemple identifié l’expression de deux marqueurs importants comme le CXCR3 et NKG2D à la surface des TRM au cours du vitiligo. Nos résultats obtenus et ceux à venir permettent d’envisager de nouvelles données sur la compréhension des mécanismes physiopathologiques du vitiligo et permettent de mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour cette maladie fréquente, mais orpheline de traitement efficace.
Par ailleurs, nous étudions les liens possibles entre la réponse immunitaire et la perte des mélanocytes au cours du vitiligo. Ainsi, nous cherchons à mieux comprendre les effets des cytokines inflammatoires caractérisant le vitiligo, produites localement (IFNg; et le TNFa;) sur l’épiderme, composé de keratinocytes et mélanocytes, permettant d’expliquer la perte des mélanocytes. Pour répondre à ces questions, nous utilisons des modèles in-vitro et in-vivo mis en place dans notre équipe. Notre récente publication (JCI Insight 2020) identifie un mécanisme nouveau pour la compréhension du mécanisme conduisant à la perte des mélanocytes dans le vitiligo (brevets: WO2018109222A1 et EP 3336175 A1, JCI insight 2020). Nous avons ainsi montré que l’activité combinée de deux cytokines pro-inflammatoires, l’interféron (IFN)-g et le facteur de nécrose tumorale (TNF)-a, induit le détachement des mélanocytes plutôt que leur mort in-vitro et in-vivo et que ce phénomène dépend de l’expression accrue d’une molécule appelée métalloprotéinase 9 matricielle activée (MMP9), qui entraîne le clivage de la E-cadhérine, importante pour la stabilité des mélanocytes à la membrane basale de l’épiderme.

Type-1 Cytokines Regulate Matrix metalloprotease-9 Production and E-cadherin Disruption to Promote Melanocyte Loss in Vitiligo

Par ailleurs, nous développons des modèles permettant de mieux comprendre les troubles pigmentaires dans un contexte inflammatoire comme cela peut être retrouvé au cours de pathologies inflammatoires chroniques : psoriasis, dermatite atopique, sclérodermie.
Pour en savoir plus : n’hésitez pas à consulter la présentation du Pr Julien Seneschal, réalisée au Congrès Européen de Recherche Dermatologique en 2017, en lien ci-dessous.
Présentation du Pr Julien Seneschal au congrès ESDR 2017
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Publications relatives :

  • Type-1 Cytokines Regulate Matrix metalloprotease-9 Production and E-cadherin Disruption to Promote Melanocyte Loss in Vitiligo Boukhedouni N, Martins C, Darrigade AS, Drullion C, Rambert J, Barrault C, Garnier J, Jacquemin C, Thiolat D, Lucchese F, Morel F, Ezzedine K, Taieb A, Bernard FX, Seneschal J, Boniface K. JCI Insight ()
  • Phenotype and Function of Circulating Memory T Cells in Human Vitiligo Martins C, Darrigade AS, Jacquemin C, Barnetche T, Taieb A, Ezzedine K, Boniface K, Seneschal J. Br J Dermatol ()
  • NKG2D defines a subset of skin effector memory CD8 T cells with pro-inflammatory functions in vitiligo: Skin NKG2D+ CD8+ TEM cells in human vitiligo. Jacquemin C, Martins C, Lucchese F, Thiolat D, Taieb A, Seneschal J, Boniface K J Investit Dermatol ()
  • Association of skin hyperpigmentation disorders with digital ulcers in systemic sclerosis: Analysis of a cohort of 239 patients. V. Leroy, P. Henrot, T. Barnetche, M. Cario, A.S. Darrigade, P. Manicki, M.S. Doutre, E. Lazaro, J. Constans, D. Barcat, J.P. Vernhes, C. Richez, A. Taieb, M.E. Truchetet, J. Seneschal; Fédération Hospitalo-Universitaire–Aquitaine's Care and Research Organisation for Inflammatory and Immune-Mediated Diseases. J Am Acad Dermatol ()
  • Vitiligo as a skin memory disease: The need for early intervention with immunomodulating agents and a maintenance therapy to target resident memory T cells. K. Boniface, J. Seneschal Exp Dermatol ()
  • Imbalance of peripheral follicular helper T lymphocyte subsets in active vitiligo. Jacquemin C, Taieb A, Boniface K, Seneschal J Pigment Cell Melanoma Res () 2018
  • Vitiligo: Focus on Clinical Aspects, Immunopathogenesis, and Therapy. Boniface K, Seneschal J, Picardo M, Taïeb A Clin Rev Allergy Immunol. () DOI: 10.1007/s12016-017-8622
  • Vitiligo Skin Is Imprinted with Resident Memory CD8 T Cells Expressing CXCR3. Boniface K, Jacquemin C, Darrigade AS, Dessarthe B, Martins C, Boukhedouni N, Vernisse C, Grasseau A, Thiolat D, Rambert J, Lucchese F, Bertolotti A, Ezzedine K, Taieb A, Seneschal J. J Invest Dermatol () PMID: 28927891
  • Vitiligo-like lesions in patients receiving anti-programmed cell death-1 therapies are distinct from spontaneously occurring active vitiligo. Boniface K, Dutriaux C, Prey S, Taieb A, Seneschal J. J Am Acad Dermatol. () PMID: 29241800
  • Toxicity profiles of immunotherapy. Cousin S, Seneschal J, Italiano A. Pharmacol Ther. () PMID: 28716652
  • HSP70 potentiates interferon-alpha production by plasamcytoid dendritic cells : relevance for cutaneous lupus and vitiligo pathogenesis. C. Jacquemin, J. Rambert, S. Guillet, D. Thiolat, N Boukhedouni, MS Doutre, AS Darrigade, K Ezzedine, P. Blanco, A. Taieb, K. Boniface, J Seneschal. Brit J Dermatol ()
  • Vitiligo-like lesions occurring in patients receiving anti-PD-1 therapies are clinically and biologically distinct from vitiligo M. Larsabal*, A. Marti1* , C. Jacquemin, J. Rambert, D. Thiolat, L. Dousset, A. Taieb, C. Dutriaux, S. Prey, K. Boniface*, J. Seneschal. *equally contribution J Am Acad Dermatol () DOI: 10.1016/j.jaad.2016.10.
  • OX40 Ligand Contributes to the Pathogenesis of Autoiimunity by Promoting T follicular Helper Response. * equally contribution C. Jacquemin*, N. Schmitt*, C. Contin-Bordes*, Y. Liu, P. Narayanan, J. Seneschal, T. Maurouard, D. Dougall, E. Spence Davizon, H. Dumortier, I. Douchet, L. Raffray, C. Richez, E. Lazaro, P. Duffau, M.E. Truchetet, L. Khoryati, P. Mercié, L. Couzi, P. Merville, T. Schaeverbeke, J.F. Viallard, J.L. Pellegrin, J.F. Moreau, S. Muller, R.L. Coffman, V. Pascual, H. Ueno* and P. Blanco*. *equally contribution Immunity () 42;1159-70
  • Type I Interferon signature in the initiation of the immune response in vitiligo. A. Bertolotti, K. Boniface, B. Vergier, MD. Mossalayi, A. Taieb, K. Ezzedine, J. Seneschal. Pigment Cell Melanom Res. () 27:398-407
  • Human Epidermal Langerhans Cells Maintain Immune Homeostasis in Skin by Activating Skin Resident Regulatory T Cells. J. Seneschal, R.A.Clark, A. Gehad, Clare M. Baecher-Allan, T.S. Kupper. Immunity. () 873-8
  • Prostaglandin E2 regulates Th17 cell differentiation and function through cyclic-AMP and EP2/EP4 receptor signaling Boniface K, Bak-Jensen KS, Li Y, Blumenschein WM, McGeachy MJ, McClanahan TK, McKenzie BS, Kastelein RA, Cua DJ, de Waal Malefyt R. J. Exp. Med. () 206(3):535-548.

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