Centre de Référence Maladies Rares

U1035 INSERM

Biothérapie des Maladies Génétiques Inflammatoires et Cancers (BMGIC)

FR : Biologie Fondamentale Appliquée à la Médecine

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Équipe Cellules Souches Hématopoïétiques Normales et Leucémiques
Projet 4.1

Signalisation oncogénique dans les leucémies aiguës myéloblastiques

mots clés: LAM, cellules souches leucémiques (CSL)

Description :

Étude de la coopération oncogénique des Kinases dans les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM), la résistance aux thérapies et la survie des cellules souches leucémiques (CSL) de LAM, la caractérisation moléculaire et fonctionnelle des mécanismes de maintien des CSL et de l’hématopoïèse pré-leucémique en étudiant plus particulièrement le transcriptome, le kinome, la surveillance immunologique et le métabolisme des différents compartiments hématopoïétiques immatures au diagnostic et à la rechute.

  • Etude de la coopération oncogénique des Kinases dans les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM):
    Nos buts sont de déterminer comment certaines kinases et plus particulièrement les tyrosine kinases (TK) participent à la leucémogenèse des LAM et si au sein de la niche hématopoïétique elles exercent un contrôle de la persistance des CSL en maintenant la quiescence/dormance, une localisation spécifique ou une interaction particulière avec le microenvironnement médullaire. Une de ces TK concerne la TK Axl dont l’expression et la phosphorylation augmente dans les conditions de la niche hématopoïétique. Nous étudions son rôle dans la résistance aux traitements in vitro et le maintien de la cellule souche in vivo par xénogreffes. Nous avons alors l’opportunité de valider son ciblage thérapeutique par différentes approches notamment par l’utilisation de nouveaux inhibiteurs mais aussi par immunothérapie dans le cadre d’une collaboration avec l’Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier.
  • Résistance aux thérapies et survie des CSL de LAM : Identification et caractérisation des kinases impliquées dans la chimiorésistance :
    La LAM est caractérisée par une hétérogénéité importante tant sur le plan moléculaire que phénotypique. Plus d’un tiers des LAM ont une altération du récepteur à activité tyrosine kinase FLT3 (duplication en tandem « ITD » ou mutation du domaine kinase « TKD »). Nous étudions l’expression et la signalisation de plusieurs kinases impliquées dans la résistance aux chimiothérapies et dans la rechute des LAM qui participent directement ou indirectement à un soutien oncogénique. Pour cela nous avons sur un nombre restreint de patients analysé leurs expressions et leurs activités. Nous validerons ces résultats sur une cohorte plus importante (>100 patients). Nous étudions le rôle de ces kinases dans des modèles in vivo par xénogreffes pour caractériser leur rôle dans le maintien des cellules souches leucémiques et ainsi proposer un ciblage thérapeutique et une amélioration de la prise en charge thérapeutique des LAM.
  • Caractérisation moléculaire et fonctionnelle des mécanismes de maintien des CSL et de l’hématopoïèse pré-leucémique :
    La rechute leucémique est liée à la persistance de CSL capables d’initier la maladie ou de la ré-initier après un traitement mais aussi à l’existence de clones pré-leucémiques acquérant de nouvelles anomalies transformantes. Ce sont ces cellules qui peuvent générer secondairement des clones résistants au traitement initial. L’objectif est d’étudier (in vitro et dans un modèle de xénogreffe) les mécanismes qui autorisent le maintien d’une hématopoïèse pré-leucémique et la survie des CSL au sein de la niche hématopoïétique (moelle osseuse). La modélisation in vitro des différentes anomalies pré-leucémiques permet la caractérisation des différents mécanismes de maintien tout en déterminant s’ils font appel à des facteurs intrinsèques ou extrinsèques à la niche hématopoïétique.
  • Rôle de l’immuno-surveillance et de l’adaptation métabolique dans le maintien des CSL :
    En collaboration avec plusieurs équipes de recherche locales (Etablissement Français du Sang Aquitaine Limousin, Centre de Résonnance Magnétique des Systèmes Biologiques, ImmunoConcEpT, plateforme de protéomique), nous étudions le transcriptome, le kinome et le métabolome de la CSL de LAM dans les conditions de la niche hématopoïétique. Ces approches sont aussi utilisées pour comprendre le maintien de l’hématopoïèse pré-leucémique en se focalisant principalement sur les mécanismes d’immunosurveillance et l’adaptation métabolique spécifique de la niche hématopoïétique.

Publications relatives :

  • Chronic myeloid leukemia progenitor cells require autophagy when leaving hypoxia-induced quiescence. Ianniciello A, Dumas PY, Drullion C, Guitart A, Villacreces A, Peytour Y, Chevaleyre J, Brunet de la Grange P, Vigon I, Desplat V, Priault M, Sbarba PD, Ivanovic Z, Mahon FX, Pasquet JM. Oncotarget. () PMID: 29228587
  • Azacitidine or intensive chemotherapy for older patients with secondary or therapy-related acute myeloid leukemia. Dumas PY, Bertoli S, Bérard E, Médiavilla C, Yon E, Tavitian S, Leguay T, Huguet F, Forcade E, Milpied N, Sarry A, Sauvezie M, Bories P, Pigneux A, Récher C. Oncotarget. () PMID: 29108292
  • Apoptosis and autophagy play opposite roles on Imatinib-induced K562 leukemia cells senescence. DRULLION C, TREGOAT C, LAGARDE V, TAN S, GIOIA R, PRIAULT M, DJAVAHERI-MERGNY M, BRISSON A, AUBERGER P, MAHON FX, PASQUET JM. Cell Death and Dis. () 3:e373
  • CBL controls a tyrosine kinase network involving AXL, SYK and LYN in nilotinib-resistant chronic myeloid leukemia. GIOIA R, TREGOAT C, DUMAS PY, LAGARDE V, PROUZET-MAULEON V, DESPLAT V, SIRVENT A, PRALORAN V, LIPPERT E, VILLACRECES A, LECONET W, ROBERT B, VIGON I, ROCHE S, MAHON FX, PASQUET JM. Jour Pathol. () DOI: 10.1002/path.4561
  • Dual and Opposite Effects of hRAD51 Chemical Modulation on HIV-1 Integration. Thierry S, Benleulmi MS, Sinzelle L, Thierry E, Calmels C, Chaignepain S, Waffo-Teguo P, Merillon JM, Budke B, Pasquet JM, Litvak S, Ciuffi A, Sung P, Connell P, Hauber I, Hauber J, Andreola ML, Delelis O, Parissi V. Chem Biol () 10.1016/j.chembiol.2015.04.020
  • Loss of SYK and LYN tyrosine kinase expression impair ponatinib-induced apoptosis in K562 cells. LAGARDE V, MAHON FX, PASQUET JM. Journal of Translational Proteomics Research ()
  • p62/SQSTM1 upregulation constitutes a survival mechanism that occurs during granulocytic differentiation of acute myeloid leukemia cells. TROCOLI A, BENSADOUN P, RICHARD E, LABRUNIE G, MERHI F, SCHLÄFLI AM, BRIGGER D, SOUQUERE S, PIERRON G, PASQUET JM, SOUBEYRAN P, REIFFERS J, SÉGAL-BENDIRDJIAN E, TSCHAN MP, DJAVAHERI-MERGNY M. Cell Death Differ. () doi: 10.1038/cdd.2014
  • Preclinical validation of AXL receptor as a target for antibody-based pancreatic cancer immunotherapy. LECONET W, LARBOURET C, CHARDÈS T, THOMAS G, NEIVEYANS M, BUSSON M, JARLIER M, RADOSEVIC-ROBIN N, PUGNIÈRE M, BERNEX F, PENAULT-LLORCA F, PASQUET JM, PÈLEGRIN A, ROBERT B. Oncogene. ()
  • Variable Behavior of iPSCs Derived from CML Patients for Response to TKI and Hematopoietic Differentiation. BEDEL A, PASQUET JM, LIPPERT E, TAILLEPIERRE M, LAGARDE V, DABERNAT S, DUBUS P, CHARAF L, BELIVEAU F, DE VERNEUIL H, RICHARD E, MAHON FX, MOREAU-GAUDRY F. PLoS One. () 8(8):e71596
  • Phosphorylation of serine palmitoyltransferase long chain-1 (SPTLC1) on tyrosine 164 inhibits its activity and promotes cell survival. TAOUJI S, HIGA A, DELOM F, PALCY S, MAHON FX, PASQUET JM, BOSSÉ R, SÉGUI B, CHEVET E. J Biol Chem. () 288(24):17190-201
  • Mycophenolic acid overcomes imatinib and nilotinib resistance of chronic myeloid leukemia cells by apoptosis or a senescent-like cell cycle arrest. DRULLION C, LAGARDE V, GIOIA R, LEGEMBRE P, PRIAULT M, CARDINAUD B, LIPPERT E, MAHON FX, PASQUET JM. Leuk.Res.Treat. () ID 861301, 9
  • Imatinib triggers mesenchymal-like conversion of CML cells associated with increased aggressiveness. PUISSANT A, DUFIES M, FENOUILLE N, BEN SAHRA I, JACQUEL A, ROBERT G, CLUZEAU T, DECKERT M, TICHET M, CHELI Y, CASSUTO JP, RAYNAUD S, LEGROS L, PASQUET JM, MAHON FX, LUCIANO F, AUBERGER P. J Mol Cell Biol. () 4(4):207-20
  • Quantitative phosphoproteomics revealed interplay between Syk and Lyn in the resistance to nilotinib in chronic myeloid leukemia cells. GIOIA R, LEROY C, DRULLION C, LAGARDE V, ETIENNE G, DULUCQ S, LIPPERT E, ROCHE S, MAHON F, PASQUET JM. Blood. () 118(8) : 2211-2221

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