Centre de Référence Maladies Rares

U1035 INSERM

Biothérapie des Maladies Génétiques Inflammatoires et Cancers (BMGIC)

FR : Biologie Fondamentale Appliquée à la Médecine

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Équipe MIRCADE (Méthodes et Innovations pour la Recherche sur les Cancers De l'Enfant)
Projet 5.2

Cerveau : gliome infiltrant du tronc

mots clés: gliome infiltrant du tronc, membrane chorioallantoïdienne d’embryon de poulet

Description :

Coordinateur: M. Hagedorn, MD, Ph.D., MCU
Membres du groupe de travail: C. Capdevielle, doctorante; F. Rahal, doctorante; J. Charpentier, Assistante Ingénieure.

Ce projet se concentre sur l’étude moléculaire et préclinique du gliome infiltrant du tronc cérébral, la tumeur cérébrale pédiatrique la plus fatale. Nous avons récemment identifié deux protéines pro-tumorales induites par le Panobinostat, un inhibiteur d’HDAC. Nous évaluons actuellement une nouvelle stratégie antitumorale en bloquant l’une de ces protéines en présence de panobinostat. Un second projet vise à étudier un nouvel oncogène spécifiquement exprimé dans le tronc cérébral au cours du développement embryonnaire et surexprimé dans les gliomes infiltrants.

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Résumé :
Traitement du gliome infiltrant du tronc cérébral par un régulateur épigénétique : rôle d’EBP50 et d’IRSp53.

Le gliome infiltrant du tronc cérébral (en anglais “diffuse intrinsic pontine glioma”, DIPG) est une tumeur pédiatrique rare et très agressive. La durée moyenne de survie après diagnostic est inférieure à un an. Une caractéristique génétique majeure des DIPG est la mutation de l’histone H3 (H3K27M). L’évolution des connaissances en épigénétique a permis de concevoir des inhibiteurs de régulateurs épigénétiques capables de modifier, voire de contrebalancer, l’effet de cette mutation. Ainsi, le panobinostat (PS), un inhibiteur des histone-désacétylases, diminue la croissance cellulaire et conduit à la mort des cellules de DIPG in vitro et in vivo. Son efficacité est en cours d’évaluation dans des essais cliniques.
Ce projet avait pour objectif de déterminer le rôle d’EBP50 et d’IRSp53, deux protéines spécifiquement dérégulées dans les lignées de DIPG après traitement des cellules par le PS. EBP50 est connue pour intervenir dans la progression tumorale mais sa dualité de fonction, à la fois oncogène et suppresseur de tumeur, nous a conduits à étudier plus précisément son rôle dans les cellules de DIPG. IRSp53 a été peu étudiée dans les cancers solides, bien qu’elle semble jouer un rôle important dans la motilité cellulaire et l’invasion. La diminution de l’expression d’IRSp53 et d’EBP50 par ARN interférence dans des lignées DIPG induit la mort des cellules par apoptose et bloque leur croissance ainsi que leur motilité cellulaire, ce qui suggérerait que ces deux protéines sont oncogéniques dans ce modèle. De plus, la localisation cytoplasmique et nucléaire d’EBP50 semble en accord avec son rôle pro-oncogénique dans les cellules de DIPG. En étudiant in vitro l’effet d’un traitement combinatoire du PS avec des inhibiteurs de l’expression d’EBP50 ou d’IRSp53, nous avons mis en évidence une augmentation de la sensibilité des cellules de DIPG au traitement par le PS. Enfin, nous avons validé le traitement ciblant EBP50 in vivo dans un modèle préclinique d’embryon de poulet. En conclusion, ces deux protéines constituent de nouvelles cibles thérapeutiques dans les DIPG et un moyen d’augmenter l’efficacité du PS.

Mots clés : gliomes pédiatriques ; tronc cérébral ; panobinostat ; épigénétique ; EBP50 ; IRSp53.

Publications relatives :

  • HDAC inhibition induces expression of scaffolding proteins critical for tumor progression in pediatric glioma: focus on EBP50 and IRSp53 C. Capdevielle, A. Desplat, J. Charpentier, F. Saggliocco, P. Thiebaud, N. Thézé, S. Fédou, K. B Hooks, R. Silvestri, V. Guyonnet-Duperat, M.Pretel, A.A. Raymond, J.W. Dupuy, C. F Grosset, M. Hagedorn Neuro-Oncology () doi: 10.1093/neuonc/noz215
  • Accessing key steps of human tumor progression in vivo by using an avian embryo model. Hagedorn M1, Javerzat S, Gilges D, Meyre A, de Lafarge B, Eichmann A, Bikfalvi A. PNAS () PMC547849

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