Centre de Référence Maladies Rares

U1035 INSERM

Biothérapie des Maladies Génétiques Inflammatoires et Cancers (BMGIC)

FR : Biologie Fondamentale Appliquée à la Médecine

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Équipe Biothérapie
Projet 1.3

iPSCs et différenciation hépatocytaire : application à l'hyperoxalurie

mots clés: iPSC, hyperoxalurie primitive, thérapie génique

Description :

La transplantation d’hépatocytes allogéniques ou génétiquement modifiés pourrait être une alternative à la greffe hépatique pour le traitement des maladies métaboliques héréditaires du foie. Plusieurs aspects limitent actuellement l’utilisation des hépatocytes en clinique comme leur amplification difficile ex vivo, leur prise de greffe limitée et la nécessité d’une immuno-suppression. D’autre part, la disponibilité de modèles spécifiques pour ces pathologies améliorent notre connaissance des mécanismes physio-pathologiques impliqués. Nous développons un projet visant à générer des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) à partir de cellules de patients atteints d’hyperoxalurie primaire de type 1(PH1). PH1 est une maladie héréditaire du métabolisme due à un déficit en alanine-glyoxylate aminotransférase (AGT) et se caractérise par une production accrue d’oxalate par le foie, conduisant à une néphrocalcinose sévère avec lithiase et le développement rapide d’une insuffisance rénale. L’obtention d’hépatocytes dérivés d’iPSC-PH1 doit permettre des études physio-pathologiques et de criblage de drogues. Nous évaluons en même temps une approche de thérapie génique ciblée (correction génique au locus AGXT) utilisant les nouvelles techniques de suppression et d’insertion de gènes que sont les TALEN et le système CRISPR-Cas9. Cette stratégie permet une correction génique dénuée de risque de mutagénèse, en même temps qu’une régulation physiologique du gène corrigé. Plus généralement, notre but est d’améliorer l’obtention d’hépatocytes à partir d’iPSC dans le cadre des maladies héréditaires du foie, comme modèles physio-pathologiques et thérapeutiques en médecine régénérative.

Publications relatives :

  • Generation of induced pluripotent stem cells-derived hepatocyte-like cellsforexvivogene therapy of primary hyperoxaluria type 1. Julie Estève*, Jean-Marc Blouin*, Magalie Lalanne, Lamia Azzi-Martin, Pierre Dubus, Audrey Bidet, Jérôme Harambat, Brigitte Llanas, Isabelle Moranvillier, Aurélie Bedel, François Moreau-Gaudry, Emmanuel Richard. * contributed equally Stem Cell Research () 31151050

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