Centre de Référence Maladies Rares

U1035 INSERM

Biothérapie des Maladies Génétiques Inflammatoires et Cancers (BMGIC)

FR : Biologie Fondamentale Appliquée à la Médecine

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Équipe Dermatologie
Projet 2.1

Le rôle du remodelage bioénergétique dans l'initiation des cancers UVB induits

mots clés: effet Warburg, cancers cutanés, dysfonction mitochondriale

Description :

La caractéristique énergétique commune à la plupart des cancers est leur capacité à métaboliser le glucose en acide lactique en grande quantité, même en présence d’oxygène, c’est l’effet Warburg. Pourtant, depuis un siècle, la transformation métabolique dans le cancer reste peu connue. Deux hypothèses du “remodelage” métabolique coexistent :

  1. la dysfonction mitochondriale est un “second hit” dans le processus de transformation maligne,
  2. la mitochondrie joue un rôle clé dans la carcinogénèse et sa dysfonction est la cause même de cette carcinogénèse.

En accord avec les 2 théories précédentes, le métabolisme du glucose est très augmenté dans la majorité des cancers alors que les cellules cancéreuses sont toujours aptes à réaliser la phosphorylation oxydative (OXPHOS) lorsqu’elles y sont forcées. Dans ces tumeurs, l’atteinte de OXPHOS pourrait être la conséquence de la glycolyse augmentée par la perte de p53 ou l’activation de PI3K, AKT, c-MYC et HIF, les anomalies les plus fréquentes dans les cancers humains.
En accord avec la seconde théorie, les fonctions mitochondriales sont altérées dans différentes tumeurs par des mutations de l’ADN mitochondrial (ADNmt) ou dans les protéines mitochondriales. Notamment, il a été démontré récemment que la succinate déshydrogénase (SDH) et la fumarate hydratase (FH), enzymes mitochondriales codées par l’ADN nucléaire et importantes dans le cycle de Krebs, sont des répresseurs de tumeurs. Bien que l’importance de la signalisation rétrograde – mitochondrie vers noyau cellulaire – soit désormais bien reconnue dans la progression tumorale, la contribution de la reprogrammation du métabolisme dans l’initiation du cancer est mal connue.
L’objectif de ce projet est d’étudier l’impact des altérations bioénergétique dans l’apparition de cancers. Pour attendre cet objectif, nous allons étudier si la déficience du métabolisme mitochondrial prédispose les kératinocytes soumis aux UVB à l’initiation de la transformation tumorale ou, si, au contraire en forçant les kératinocytes à utiliser OXPHOS pour leur production d’ATP, nous arrivons à inhiber la formation de ces tumeurs UVB induites. A cette fin, nous utilisons un modèle in vivo de reconstitution épidermique humain sur le dos de souris immuno-déficientes et différents modèles de souris transgéniques.

Publications relatives :

  • DHODH inhibition for chemoprevention and combination therapy of UVB-induced epithelial oncogenesis. Hosseini M, Dousset L, Michon P, Mahfouf W, Muzotte E, Begeron V, Bortolotto D, Rossignol R, Moisan F, Taieb A, Bouzier-Sore AK, Rezvani HR. Oncogenesis () DOI: 10.1038/s41389-019-0161-z ;
  • Loss of epidermal hypoxia-inducible factor-1α blocks UVB-induced tumorigenesis by affecting DNA repair capacity and oxidative stress. Mahfouf W, Hosseini M, Muzotte E, Serrano-Sanchez M, Dousset L, Moisan F, Rachidi W, Taieb A, Jana Rudolf, Rezvani HR. J Invest Dermatol () doi: 10.1016/j.jid.2019.01.035.
  • Energy Metabolism Rewiring Precedes UVB-Induced Primary Skin Tumor Formation. Hosseini M, Dousset L, Mahfouf W, Serrano-Sanchez M, Redonnet-Vernhet I, Mesli S, Kasraian Z, Obre E, Bonneu M, Claverol S, Vlaski M, Ivanovic Z, Rachidi W, Douki T, Taieb A, Bouzier-Sore AK, Rossignol R, Rezvani HR. Cell Rep. () doi: 10.1016/j.celrep.2018.05.06
  • Mutations in ACTRT1 and its enhancer RNA elements lead to aberrant activation of Hedgehog signaling in inherited and sporadic basal cell carcinomas. Bal E, Park HS, Belaid-Choucair Z, Kayserili H, Naville M, Madrange M, Chiticariu E, Hadj-Rabia S, Cagnard N, Kuonen F, Bachmann D, Huber M, Le Gall C, Côté F, Hanein S, Rosti RÖ, Aslanger AD, Waisfisz Q, Bodemer C, Hermine O, Morice-Picard F, Labeille B, Caux F, Mazereeuw-Hautier J, Philip N, Levy N, Taieb A, Avril MF, Headon DJ, Gyapay G, Magnaldo T, Fraitag S, Crollius HR, Vabres P, Hohl D, Munnich A, Smahi A. Nature Medicine () doi: 10.1038/nm.4368
  • Energy metabolism in skin cancers: A therapeutic perspective. Hosseini M, Kasraian Z, Rezvani HR. BBA Bioenergetics () PMID: 28161328 DOI: 10.1016/j.bb
  • HIF-2α protects human hematopoietic stem/progenitors and acute myeloid leukemic cells from apoptosis induced by endoplasmic reticulum stress. Rouault-Pierre K, Lopez-Onieva L, Foster K, Anjos-Afonso F, Lamrissi-Garcia I, Serrano-Sanchez M, Mitter R, Ivanovic Z, de Verneuil H, Gribben J, Taussig D, Rezvani HR, Mazurier F, Bonnet D. Cell Stem Cell. () 13(5):549-63
  • Rheb regulates mitophagy induced by mitochondrial energetic status. Melser S, Chatelain EH, Lavie J, Mahfouf W, Jose C, Obre E, Goorden S, Priault M, Elgersma Y, Rezvani HR, Rossignol R, Bénard G. Cell Metab. () 17(5):719-30
  • Loss of epidermal hypoxia-inducible factor-1α accelerates epidermal aging and affects re-epithelialization in human and mouse. Rezvani HR, Ali N, Serrano-Sanchez M, Dubus P, Varon C, Ged C, Pain C,Cario-André M, Seneschal J, Taïeb A, de Verneuil H, Mazurier F. J Cell Sci. () 124(Pt 24):4172-83
  • HIF-1α in epidermis: oxygen sensing, cutaneous angiogenesis, cancer, and non-cancer disorders. Rezvani HR, Ali N, Nissen LJ, Harfouche G, de Verneuil H, Taïeb A, Mazurier F. J Invest Dermatol. () 131(9):1793-805
  • Cancer cell survival following DNA damage-mediated premature senescence is regulated by mammalian target of rapamycin (mTOR)-dependent Inhibition of sirtuin 1. Back JH, Rezvani HR, Zhu Y, Guyonnet-Duperat V, Athar M, Ratner D, Kim AL. J Biol Chem. () 286(21):19100-8

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