Centre de Référence Maladies Rares

U1035 INSERM

Biothérapie des Maladies Génétiques Inflammatoires et Cancers (BMGIC)

FR : Biologie Fondamentale Appliquée à la Médecine

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Équipe Dermatologie
Projet 2.2

Le rôle de la génération ROS par NADPH oxydase dans la tumorigenèse et le vieillissement cutané

mots clés: xeroderma pigmentosum, réparation de l'ADN, la NADPH oxydase, cancers de la peau, vieillissement

Description :

La NADPH oxydase (NOX), lorsqu’elle est activée, génère une grande quantité de radicaux oxygénés (ROS). Les protéines NOX sont impliqués dans la défense de l’hôte, le traitement post-traductionnel des protéines, la signalisation cellulaire, la régulation de l’expression génique et la différenciation cellulaire. Il a été démontré que les isoenzymes NOX augmentent avec la production des ROS et la tumorigénicité dans diverses cellules cancéreuses. Récemment, nous avons démontré que les kératinocytes humains normaux invalidés pour XPC ainsi que ceux de patients XPC (Xeroderma Pigmentosum) affichent une capacité proliférative accrue et étaient capables de former des cancers cutanés (SCC) lorsqu’ils étaient implantés dans des souris immunodéficientes. Nous avons montré une augmentation des ROS à l’origine de la formation des tumeurs. Nous avons caractérisé l’enzyme responsable de leur production, la NADPH oxydase de type 1 (NOX1). L’extinction de NOX1 dans ce système a empêché l’augmentation des ROS ainsi que la transformation tumorale des kératinocytes invalidés pour XPC. Nous avons, en outre, constaté que le vieillissement prématuré de la peau chez les souris Xpc-/- peut être prévenu par l’inhibition de l’activation de NOX1 en utilisant un inhibiteur peptidique nouvellement caractérisé.

Pour étudier la contribution de NOX1 dans la transformation tumorale, nous étudions actuellement si l’ablation de NOX1 (génétiquement et chimiquement) peut affecter le photo-vieillissement et la transformation tumorale UVB-induite par les kératinocytes. Nous allons également étudier le rôle de NOX1 dans le vieillissement physiologique de la peau. Ce projet fondamental est étroitement associé à une partie translationnelle qui permettra de tester, avec l’aide de la Fondation Maladies Rares et l’association “Les enfants de la lune”, une lotion de grade clinique de l’inhibiteur breveté de NOX1.

Publications relatives :

  • NADPH oxidases and their roles in skin homeostasis and carcinogenesis. Rudolf J, Raad H, Taieb A, Rezvani HR. Antioxid Redox Signal () DOI: 10.1089/ars.2017.7282 PMID:
  • Diagnosis of Xeroderma pigmentosum variant in a young patient with two novel mutations in the POLH gene. De Palma A, Morren MA, Ged C, Pouvelle C, Taïeb A, Aoufouchi S, Sarasin A. Am J Med Genet A. () PMID: 28688171
  • NADPH oxidase-1 plays a key role in keratinocyte responses to ultraviolet radiation and UVB-induced skin carcinogenesis. Raad H, Serrano-Sanchez M, Harfouche G, Mahfouf W, Bortolotto D, Bergeron V, Kasraian Z, Hosseini M, Taieb A, Rezvani HR. J Invest Dermatol () DOI: 10.1016/j.jid.2016.12.027 P
  • Premature skin aging features rescued by inhibition of NADPH oxidase activity in XPC-deficient mice. Hosseini M, Mahfouf W, Serrano-Sanchez M, Raad H, Harfouche G, Bonneu M, Claverol S, Mazurier F, Rossignol R, Taieb A, Rezvani HR. J Invest Dermatol. () 135(4):1108-18
  • Oxidative and energy metabolism as potential clues for clinical heterogeneity in nucleotide excision repair disorders. Hosseini M, Ezzedine K, Taieb A, Rezvani HR. J Invest Dermatol. () 135(2):341-51
  • Inhibition of p38 MAPK signaling augments skin tumorigenesis via NOX2 driven ROS generation. Liu L, Rezvani HR, Back JH, Hosseini M, Tang X, Zhu Y, Mahfouf W, Raad H, Raji G, Athar M, Kim AL, Bickers DR. PLoS One. () 9(5):e97245
  • XPC silencing in normal human keratinocytes triggers metabolic alterations through NOX-1 activation-mediated reactive oxygen species. Rezvani HR, Rossignol R, Ali N, Benard G, Tang X, Yang HS, Jouary T, deVerneuil H, Taïeb A, Kim AL, Mazurier F. Biochim Biop () 1807(6):609-19
  • XPC silencing in normal human keratinocytes triggers metabolic alterations that drive the formation of squamous cell carcinomas. Rezvani HR, Kim AL, Rossignol R, Ali N, Daly M, Mahfouf W, Bellance N, Taïeb A, de Verneuil H, Mazurier F, Bickers DR. J Clin Invest. () 121(1):195-211

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